诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【网络中国节·诗画节气】冬至：冬藏之气，至此而极******
【网络中国节·诗画节气】
冬至：冬藏之气，至此而极
作者：侯楠楠
冬至到了。《月令七十二候集解》中记载：“冬至，十一月中。终藏之气至此而极也。”古人认为冬至为阴阳交替的时刻，“冬至一阳生，是阳动用而阴复于静也”，从此阴气盛极转衰，阳气开始萌生。冬至三候为“蚯蚓结，麋角解，水泉动”。此时天气仍十分寒冷，因此蚯蚓还蜷缩着身体冬眠；但因阳气初升，山中的泉水开始流动。不过，夏至时“鹿角解”，冬至时“麋角解”，麋与鹿长得那么像，为何分别与两个相反的节气相关？这是因为古人认为鹿角朝前属阳，夏至时阴气初升阳气渐退，鹿角开始脱落；麋角朝后属阴，冬至时阳气初升阴气渐退，麋角开始脱落。
（点击图片观看动态海报）
《敦煌二十四节气》原画出自《不可思议的敦煌·与万物共生长》创作展——最佳创作团队奖「豆荚创意」小朋友们的集体创作。动画制作：满晨
“冬至不端饺子碗，冻掉耳朵没人管”，吃饺子是北方最普遍的冬至习俗，除此之外，北京地区还要吃铜锅涮肉，而西南地区要吃羊肉汤。都说“冬至大如年”，所以冬至又被称为“亚岁”，意思是仅次于过年。三国时期曹植《冬至献袜送表》中说“亚岁迎祥，履长纳庆”，是的，你没看错，曹植这篇文章的标题中隐藏了另一个冬至习俗：给长辈送鞋袜，祝愿父母健康长寿。
“冬至至后日初长”，魏晋时期，皇宫里有用红线量日影的习俗，《岁时广记》中记载，“晋魏间，宫中用红线量日影，冬至后日添长一线”。从周朝开始，君主还要“以冬日至，致天神、人鬼”，即在这一天通过祭祀为国祈福，《史记·封禅书》也记载，君主在冬至日“礼天于南郊,迎长日之至”，可见古代各阶层对于冬至日的重视。
这么大的节日，没有理由不放假。《太平御览》中记载，汉代的冬至假期是五天，“冬至前后，君子安身静体，百官绝事，不听政，择吉辰而后省事”，冬至当天，皇帝还要大宴群臣，请他们欣赏歌舞。到了宋代，《东京梦华录》中记载，“十一月冬至，京师最重此节。虽至贫者，一年之间积累假借，至此日更易新衣，备办饮食，享祀先祖。官放关扑，庆贺往来，一如年节”。不管有没有钱，忙碌了将近一年的老百姓到了冬至这一天，都要买新衣服、置办宴会、祭祀先祖，官方还允许在这天举行关扑这样的民间博彩活动。
冬至过后，就要进入“数九”寒天了。“一九二九不出手；三九四九冰上走；五九六九河开流；七九八九耕牛遍地走，九九燕子来”，这一谚语总结了入九以后的天气变化。如何消磨将近三个月的严冬？古时文人雅士在冬至后，轮流做东，相约聚会，雅集娱乐，谓之“消寒会”，又叫“暖冬会”。据记载，唐朝时，长安有一位巨富王元宝，此人是个社交达人，冬天下大雪的时候，他命仆人将坊巷的积雪打扫干净，自己亲自站到巷口迎接宾客，请客人们到他的家里，大摆宴席，饮酒作乐，称“暖寒之会”。“归来何事添幽致，小灶灯前自煮茶”，近来“围炉煮茶”在年轻人中风靡，成为一种新型社交方式，还真有点像消寒会的“文艺复兴”。
不过，“消寒会”终究是士人阶层的高雅游戏，冬至时节大多数地区已经进入农闲时期，民间发明了“九九消寒图”，用以打发漫长的寒冬。第一种在《帝京景物略》有记载：“日冬至，画素梅一枝，为瓣八十有一，日染一瓣，瓣尽而九九出，则春深矣，曰九九消寒图。”在冬至这一天，用白描的手法画梅花一枝，共八十一片花瓣，每天点染一瓣，当梅花都被点染成胭脂色，冬天也就过去了，正如元代杨允孚《滦京杂咏》中所说：“试数窗间九九图，余寒消尽暖回初。梅花点徧无余白，看到今朝是杏株。”还有一种是书写“庭前垂柳珍重待春风”九字，这九个字的繁体字都是九笔，冬至起每日描红一笔，九九正好描完。古人正是通过这样浪漫的方式，将对春的期待一笔一划留下来。
在诗人眼里，冬至也是个值得创作的主题。杜甫《小至》诗云：“天时人事日相催，冬至阳生春又来。刺绣五纹添弱线，吹葭六琯动浮灰。岸容待腊将舒柳，山意冲寒欲放梅。云物不殊乡国异，教儿且覆掌中杯。”这里面又有个知识点，在“吹葭六琯动浮灰”一句。“葭管吹灰”是古代一种测定节气的方法，古人认为律历同源，把不同尺寸的律管埋入地下一部分，露出一部分。建一处三重的密室，封闭严实，把十二律管按照对应的月份位子埋好，里面装上芦苇烧成的灰，到了相应的节气，则灰就会被从律管中涌出的阳气吹出来。到了冬至，其中最长的那支律管必有灰喷出来，同时还发出“嗡”的一声。这支律管就是黄钟律管，其声响便是黄钟之音。
这么大的节日，人也很容易想家。白居易有一首《邯郸冬至夜》，“邯郸驿里逢冬至，抱膝灯前影伴身。想得家中夜深坐，还应说着远行人”。冬至这一天，白居易在河北的一家酒店里，“抱膝灯前影伴身”，想家，宝宝心里苦，并且宝宝要说出来。白居易觉得，家里人应该此时也在牵挂他吧，这种情理之中的想象，放在这个特殊的时间，令人觉得质朴而深情。
看到这里，还不赶快给家里打个电话吗？
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