诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

制氧机也被买断货！厂家加紧生产，普通家庭要配吗？******

　　近日，多名等医生提醒疫情中的老年人要警惕“沉默性缺氧”风险后，制氧机的热度再度攀升。

　　12月23日，澎湃新闻记者查看各大电商平台制氧机的销售情况，一天之内多款制氧机产品相继被网友“买空”缺货，上午还在显示预售的制氧机，下午就已下架。

　　多家制氧机生产企业则向澎湃新闻记者表示，生产销售正常，短期需求爆发，正在加紧生产。

　　12月23日，制氧机相关概念股跌涨不一。截至收盘，亚辉龙涨5.26%，鱼跃医疗涨4.97%，可孚医疗涨3.96%，九安医疗涨0.97%，杭氧股份跌2.34%。

　　制氧机缺货

　　百度指数显示，近14天，制氧机的搜索热度环比增长22%。有电商平台则表示，环比来看，制氧机和血氧计的销售没有太大变化。

　　山西消费者张莹(化名)的家中有两位老人，其中一位具有较为严重的心血管疾病。为了让老人平安度过新冠病毒“感染高峰期”，她于12月21日晚花费2690元，在京东平台下单了一款3升的鱼跃8F-3AW制氧机。

　　张莹告诉澎湃新闻记者，“那天晚上我准备购买时，这款本来已经显示当前区域无货，但是过了一会我又刷新，发现还剩三件，就火速下单了。”两天后的12月23日下午，张莹顺利收到了制氧机。

　　然而，晚两天下单的用户就没有那么幸运了。12月23日，澎湃新闻记者登录京东、淘宝等电商平台，发现制氧机正在接二连三地售罄。

　　以张莹购买的鱼跃制氧机为例。23日16时左右，鱼跃京东自营官方旗舰店中，仅剩一款3升容量的8F-3zW制氧机，且需要预约才能购买。然而两个小时后，该店铺内的所有制氧机均显示无货。

　　淘宝平台的鱼跃旗舰店同样如此。12月23日上午10时15分，澎湃新闻记者询问该店客服是否有现货，对方称，“目前除了血氧仪是预售，其他能拍下的都是现货。”

　　然而没过多久，3L浓度90%的小型家庭式雾化氧气机变为预售，显示23日11时开售。预售开始三个小时后的15时30分，记者再次浏览店铺，发现该款型的制氧机已经下架。

　　截至21时20分，该店铺内，7款3L浓度制氧机中，只有2款“3W医用标准”制氧机和“语音播报”制氧机在售，价格分别为4480元和3380元；8款5L浓度的制氧机中，只有1款售价为5580元额“药房同款医用标准”制氧机在售。

　　同样的，淘宝平台的可孚医疗器械旗舰店中原本共有4款家用制氧机，截至发稿仅剩1款在售。23日下午16时左右，记者来到可孚医疗直播间询问库存情况，主播表示，“(缺货的款型)暂时没有了，要等再上架。后台有很多人在拍，(现有的款型)可能会随时下架。”

　　对于上架时间，主播表示也没有接到通知，“(制氧机)是刚刚才拍完才下架，可能要过一段时间才会有货，你可以每天都来看一下。”

　　淘宝平台欧姆龙官方旗舰店中，已经搜索不到制氧机相关产品。记者询问该店客服，对方表示制氧机下架了，没有收到上架时间的通知，且已经没有库存。而欧姆龙京东自营旗舰店中，所有制氧机产品均显示无货。

　　生产商称在加紧生产

　　相比口罩和抗原，制氧机等需求的突然增加，企业是否做好了产能上的准备？澎湃新闻记者以投资者身份联系多家生产厂商。

　　可孚医疗证代告诉澎湃新闻记者，“(制氧机)前段时间开始好像就比较缺货了，(防疫政策)放开之后，很多公司的血氧仪、制氧机都卖得比较火，我们也在加紧生产。”

　　对于制氧机的产量，对方表示并不清楚具体数字，“后续产量会根据市场需求来定。”

　　官网显示，可孚医疗主要覆盖健康监测、康复辅具、呼吸支持、医疗护理及中医理疗五个领域，截止至2022年上半年，该公司共设有三大研发中心、五大生产基地、46家子公司。在呼吸支持方面，该公司生产呼吸机、制氧机、氧立得手提、便携式制氧器、氧气袋、雾化器、鼻腔护理等产品。

　　对于血氧仪和制氧机销量增大，该人士表示，“一方面，(销量增加)对于公司而言算是好消息，但是另一方面，非新冠相关的其他基础产品相对会受到一些影响。比如(消费者)感染之后，其他非必需非紧急的产品就没那么急着买了。”

　　鱼跃医疗证代则表示，“目前公司血氧仪的生产和销售都显示正常，因为有一些短期需求爆发，最近有点排产情况。制氧机的生产供应会好于血氧仪。”对于是否会扩产，该人士称，公司会根据市场需求安排生产。

　　公开资料显示，鱼跃医疗是一家以提供家用医疗器械、医用临床产品以及与之相关的医疗服务为主要业务的公司，其产品主要集中在呼吸制氧、糖尿病护理、感染控制解决方案等业务领域。

　　鱼跃医疗2022年半年报显示，在呼吸与制氧相关业务领域，公司拥有大量研发、制造与销售的经验与积累，其中，公司制氧机产品在业内处于领先地位。期内，该公司呼吸治疗解决方案板块业务规模较去年同期下降16.85%，制氧机产品较去年海外疫情类订单影响下的高基数有一定下滑，去除疫情扰动因素，其常规业务增长仍较为明显。

　　什么人需要使用制氧机？

　　据国家药监局官网，制氧机又称小型分子筛制氧机、医用分子筛制氧机、家用分子筛制氧机、便携式制氧机，其原理基本都是采用变压吸附(Pressure Swing Adsorption)，以空气为原材料，不需任何添加剂常温下接通电源，通过分子筛吸附氨气及其它气体，即可从空气中分离出纯度为73土3%的氧气，根据每分钟最大出氧流量不同又分为1L、3L、5L、10L制氧机。国家食品药品监督管理局均按照二类医疗器械管理。

　　从医学的角度而言，具有肺部病变、心血管疾病、严重贫血等病症的人需要使用制氧机。但各地逐渐迎来新冠病毒感染高峰，普通家庭是否需要配备制氧机？

　　据《北京日报》11月18日报道，首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾表示，制氧机主要是供慢性呼吸系统疾病患者使用，一般健康家庭无需在家中配置制氧机。

　　李侗曾认为，如出现胸闷、气喘、呼吸困难或其他低血氧症状，也应第一时间前往医院就诊，不宜在家中自己使用制氧机吸氧，吸氧浓度过高或时间过长都容易导致氧中毒，造成危险。

　　近年来，随着人口老龄化，同时新冠疫情提高人们对肺功能的重视，日常监测肺功能需求凸显，制氧机进入快速发展阶段。国联证券10月31日发布的研报显示，2014年至2021年，我国制氧机产量从19.76万台提升至416万台，年均复合增速达54.54%。

　　市场规模方面，我国制氧机市场规模快速增长。中研普华研究院发布的《2023—2028年中国制氧机行业发展前景战略及投资风险预测分析报告》显示，2019年我国制氧机行业规模约为40.5亿元，2020年增长到55.86亿元。按照行业的发展趋势，到2026年，中国制氧机行业的市场规模将达到157.23亿元。